藥不能亂吃，也不能亂買。

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目前阿茲夫定的詳盡的臨床試驗結果還沒有完全披露。根據真實生物招股說明書中對阿茲夫定治療新冠肺炎的療效說明來看，阿茲夫定的治療效果主要體現在輕癥患者的病毒載量降低，及中度患者的癥狀緩解上。病毒載量最終轉陰時間縮短、重癥及死亡率下降等方面，與對照組相比沒有顯著統計學差異。

我國首個口服新冠藥物阿茲夫定短暫上線網售后迅速下架，國家藥監局已通知阿茲夫定不允許線上線下零售。一問發現實際上是針對艾滋病患者開放的處方藥：“海王星辰線上售賣的阿茲夫定片實為我司抗HIV-1適應證藥品”？阿茲夫定到底是用來治療什么的，為什么不能網售呢？本篇內容幫助各位理解抗病毒小分子藥物，特別是核苷類似物的醫療應用。

藥物是治療患者的當務之急，疫苗是預防疾病的長久之計，自新冠疫情以來，疫苗和特效藥物研發一直是各國醫藥行業競逐的重地。氯喹、瑞德西韋、連花清瘟膠囊，各種有望治療新冠肺炎病毒感染的藥物不斷被提出，也不斷遭到質疑。

一問：阿茲夫定是種什么藥？

阿茲夫定（Azvudine）是由鄭州大學和真實生物聯合研發的、?？私淌谧鳛榘l明人的1.1類創新藥物，最初附條件批準上市，用于治療艾滋病患者，并被納入2021版《中國艾滋病診療指南》。在2020年新冠疫情暴發初期，被開發成新冠藥物。于2022年7月獲得國家藥監局緊急附加條件批準，是中國緊急批準授權使用的唯一一款國產新冠口服藥。此外，唯二獲批的新冠口服藥是輝瑞公司生產的新冠小分子口服藥奈瑪特韋片/利托那韋片：帕克洛維（Paxlovid）。

要想達到藥物治療傳染病的目的，必須在不傷及人體的條件下，特異性地針對病原體特有成分或特有生物學過程（作用靶點）加以干擾或阻斷，從而抑制病原體的感染過程或殺死病原體，以達到清除病原體的目的。病毒是一類沒有細胞結構的專性胞內寄生微生物，其生命周期均在宿主細胞內部進行。病毒自身基因組大小和蛋白質數量遠遠小于細胞生物，其復制周期中依靠劫持宿主細胞的生物學功能，達到復制自身的目的。因此，病毒的藥物治療靶點相對較少，且難以利用，絕大多數病毒病沒有特效藥物。即便如此，針對一些重大的病毒病，比如流感、艾滋病、病毒性肝炎等，人們開發了一些直接抗病毒小分子藥物，這些小分子藥物是針對關鍵的病毒特異性靶點及復制環節發揮阻斷作用，從而抑制病毒的復制的，這些靶點或環節包括但不限于病毒基因組復制酶及其復制過程（核苷類似物，或非核苷類似物聚合酶抑制劑）、病毒表達的蛋白酶及其蛋白質切割活性（蛋白酶抑制劑）、整合酶（整合酶抑制劑）、病毒的出芽及釋放過程等（神經氨酸酶抑制劑）等。聚合酶抑制劑和蛋白酶抑制劑應用最廣泛。直接抗病毒小分子藥物的突出應用體現在丙型肝炎病毒的治療中。丙型肝炎的核苷類似物藥物索磷布韋（Sofosbuvir）對個別基因型的丙型肝炎具有98%以上的治愈率，其研發和使用標志著人類能夠真正治愈一種病毒性傳染疾病。與索磷布韋類似，阿茲夫定也是一種核苷類似物型的小分子直接抗病毒藥物，其作用靶點是病毒的復制酶。

生命遺傳信息的物質基礎是核酸，遺傳信息的讀取和傳遞是依照核酸中的堿基互補配對原則進行的。核酸是由核苷酸聚合而成，核苷酸結構包括堿基、核糖或脫氧核糖及磷酸?；蚪M核酸中堿基的序列就是眾生拼死拼活傳遞的“生命之書”。病毒也不例外。病毒基因組的復制離不開復制酶。復制酶獲取并識別核苷酸，通過堿基互補配對的原則，依照模板鏈，來合成新的核酸單鏈。而核苷類似物是一類與天然核苷酸的結構類似的小分子。如果有與天然核苷酸結構類似的小分子，蒙騙了復制酶，使復制酶錯誤地把核苷類似物連接到新合成的核酸單鏈中，那么這條核酸單鏈就會因為核苷類似物的摻入而提前終止（核苷類似物也可以通過結合并抑制聚合酶的活性、或者摻入到新生鏈并造成大量突變的方式干擾病毒復制）。用更狡黠的比喻來說，結構類似物發揮作用的方式就像用斷在鎖眼里的鑰匙一樣：斷掉的鑰匙與正常的鑰匙結構類似，斷掉的鑰匙占據鎖眼之后，既不能拔除，又不能轉動開鎖，從而阻止鑰匙插入和打開鎖的正常過程。

和其他新冠候選藥物一樣，阿茲夫定及其類似物在研發之初及早期文章報道中，主要檢測其對HIV、HCV等病毒復制的抑制作用，直到新冠疫情肆虐后才轉而研究其抑制新冠病毒SARS-CoV-2的藥用價值。這是因為核酸復制過程是所有生命均需進行的生物學過程，也是病毒復制的關鍵環節。而病毒的復制酶結構有一定的相似性，特別是具有逆轉錄過程的病毒（HIV、HBV）或RNA復制酶（HCV、SARS-CoV-2）之間。因此，一種核苷酸類似物可能對數種病毒復制具有抑制作用。

二問：已批準的新冠特效藥安全有效嗎？

新藥研發是一個腦力密集、技術密集、人力密集、財力密集，耗時漫長、審批復雜的過程?？共《舅幬锔侨绱?。真心和磨難可以感動上蒼，但不能感動藥監局。研究者必須以完備的數據證明自己的候選藥安全又有效。但也有先上車再補票的例外情況?！端幤饭芾矸ā返?6條規定：對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的，可以附條件批準，并在藥品注冊證書中載明相關事項。《藥品注冊管理辦法》第63條規定：對附條件批準的藥品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風險的，國家藥品監督管理局應當依法處理，直至注銷藥品注冊證書。我國現在獲批的新冠肺炎治療口服藥均屬“附條件批準”，但要求限期補充更多臨床數據。由此來看，已批準的新冠特效藥安全有效嗎？這個問題還有待回答。至少目前來看，還沒有提供足夠的證據證明其安全和有效性。

洛匹那韋利托那韋片（克力芝）是一種用于治療HIV感染的蛋白酶抑制劑，曾被寄厚望于治療新冠肺炎。但根據，中日友好醫院副院長曹彬發表在《新英格蘭醫學雜志》上的臨床實驗結果，及清華大學醫學院丁強教授在plospathogens雜志上發表的細胞模型數據表明，洛匹那韋對新冠病毒感染的治療是無效的。

同為蛋白酶抑制劑，帕羅維德的主要抗病毒藥物成分是針對SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro，又稱3CLpro）的蛋白酶抑制劑奈瑪特韋（nirmatrelvir），它可以通過抑制病毒的復制中必需的病毒蛋白裂解成熟過程，發揮抗病毒作用。與利托那韋聯用可提高奈瑪特韋穩定性，更好地維持血藥濃度。Ⅲ期臨床實驗表明帕羅維德可以顯著降低重癥高危人群的死亡率（入組超過兩千人，治療組發生死亡率0.7%，安慰劑組是6.5%）。今年8月發表在《新英格蘭醫學雜志》的一篇文章中得出結論：接受帕羅維德治療能明顯降低年長感染者的住院率和死亡率，但在40-64歲的相對年輕參與者中，卻未表現出明顯得益。

目前阿茲夫定的詳盡的臨床試驗結果還沒有完全披露。根據中國醫學科學院藥物研究院院長蔣建東院士介紹：“阿茲夫定治療新冠攻關組，由真實生物主持，中國醫學科學院負責藥理、藥效和藥代研究，其中，中國醫學科學院院長王辰院士負責臨床研究，北京地壇醫院、武漢中南醫院等10多家醫院參與其中?！笔Y建東院士對阿茲夫定治療新冠肺炎的效果表示樂觀：“阿茲夫定治療新冠輕、重癥都非常有效。”阿茲夫定的療效主要體現在降低病毒載量和改善臨床癥狀方面（首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組為40.43%，而安慰劑組為10.87%）。蔣院士強調了阿茲夫定能通過抑制新冠病毒復制和激活胸腺功能兩個機制達到治療目的：“阿茲夫定在胸腺完成三次磷酸化，把胸腺里的病毒給清除了，保護了免疫系統，而免疫系統也產生了抗病毒的作用?！毙叵偈遣皇荢ARS-CoV-2感染并導致疾病的主要器官？胸腺中病毒清除或阿茲夫定在胸腺中特異性激活對治療有否幫助？這些都是需要進一步確認和研究的問題。

根據真實生物招股說明書中對阿茲夫定治療新冠肺炎的療效說明來看，阿茲夫定的治療效果主要體現在輕癥患者的病毒載量降低，及中度患者的癥狀緩解上。病毒載量最終轉陰時間縮短、重癥及死亡率下降等方面，與對照組相比沒有顯著統計學差異。與帕羅維德類似，在中重癥中應用這些藥物，可能獲得更可觀的獲益。在暴露后預防與輕癥治療上，獲益恐不大。

三問：可以自己購買阿茲夫定備用或用藥嗎？

不能。

根據現行防疫政策，新冠病毒感染者有義務主動上報情況，并服從隔離、救治規定，不能知情不報，更不可能私自治療。阿茲夫定是緊急授權批準的處方藥，應遵循治療指南，在專家指導下用藥。況且該藥品對妊娠期、哺乳期婦女及肝、腎功能障礙者或有損傷。

不論從治療指南的規定、獲益和風險評估，還是新冠藥物自身特性來看，新冠藥物均主要供給高齡老人、重癥患者等使用，不適合個人購買和使用。

本文作者：李慶超博士，來源：澎湃新聞，原文標題：《三問阿茲夫定：新冠口服藥網售閃退背后臨床實驗結果更重要》

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關鍵詞： 阿茲夫定 蛋白酶抑制劑 病毒載量